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细胞衰老与凋亡概述
作者 王苗森发表时间 2017-06-25浏览 评论

上世纪60年代,人们对于细胞的生命有了全新的认识。1961年,Hayflick和Moorhead共同提出“细胞不是不死的”这样一个观点。这说明细胞不是永生的,它的增值是有一定限度的,超过了这个限度细胞便不会增值,转而衰老,这个界限就是有名的Hayflick界限。

细胞衰老往往伴随着一些形态结构的改变,具体表现为核质比变大、核膜内陷、染色质深染、细胞膜的流动性变差而粘性增大、核膜内陷、内质网高尔基体崩解、胞质内出现脂褐素等色素沉积。在这些形态结构的改变背后是生化特性的改变,主要表现为DNA和RNA含量下降、大部分酶失活、蛋白质含量下降、膜脂含量上升等。细胞生化和形态结构的改变,决定了细胞的功能发生变化,也奠定了其衰老的命运。

细胞衰老的机制目前还无统一的定论,目前比较流行的有:

  1. 遗传决定学说。认为细胞衰老的已经事先写在生物的基因里,细胞衰老是由核基因调控的;

  2. 氧化损伤学说。认为细胞的衰老是由细胞内部或外部的活性氧族(ROS)的破坏导致的。ROS在细胞内主要由线粒体的呼吸链泄漏释放,还有少量是由过氧化物酶对底物的羟化导致;在细胞外,主要是由高温、辐射等异常条件导致;

  3. 端粒钟学说。认为染色体的端粒的长度决定着细胞是否进入衰老,当端粒长度减小为一定的值时,会作为一种细胞衰老的信号来告诉细胞应该进入衰老;

  4. 代谢废物积累学说。细胞中有一些很难代谢的物质(如脂褐素),当这些物质积累到一定程度时阻碍了细胞内部原有的信号传递,细胞进入衰老;

  5. 转录翻译差错学说。认为细胞的每次转录翻译都会受到内外环境的影响而出现差错,这些差错在细胞内不断的累积,累积到一定程度时,细胞进入衰老。

进入细胞衰老期后,细胞便逐渐开始着凋亡的过程。这和一般的细胞坏死有着本质性的不同,细胞坏死是由于病理或外界急性刺激导致的大面积细胞死亡并伴有炎症反应的一种现象,其细胞内部膜性结构破坏,溶酶体的多种水解酶流出,而细胞凋亡是一种受到基因调控的细胞自杀行为,其对象往往是单个细胞,是对生物体有利的一种生命活动。

细胞凋亡的形态结构的改变:

  1. 细胞核的核小体DNA在其连接处断裂,附着到核膜内表面成新月状,核膜从核孔处破碎,形成核碎片;

  2. 细胞质中的线粒体变大,紧接着出现空泡,内质网与细胞膜相连接,细胞骨架变得十分紊乱;

  3. 细胞膜上的特化结构消失,如微绒毛、细胞连接等,位于细胞膜内表面的磷脂酰丝氨酸转向细胞膜外表面,目的是为了吸引巨噬细胞;

  4. 细胞最终形成凋亡小体。有三种形式:(1)由细胞器向外出芽,并在根部缢裂;(2)内质网在细胞内部形成界限,界限边缘与细胞膜融合;(3)细胞质中的内质网等细胞器包裹其他细胞器形成自噬体,与细胞膜融合,形成凋亡小体。

细胞凋亡的生化特性:

  1. DNA片段化,在核小体连接处断裂,形成180-200bp的DNA片段;

  2. 凋亡中的蛋白酶:半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)、分裂素、钙蛋白酶;

  3. Ca2+浓度和pH的变化,Ca2+浓度上升后,可作为细胞凋亡的信号,还可以使细胞内某些凋亡的蛋白和基质结合从而启动凋亡,pH变大后可作为凋亡信号,而凋亡后pH变小是必然的结果;

  4. 线粒体的作用:(1)线粒体的呼吸链泄漏,无法供能,导致凋亡;(2)呼吸链泄漏后,释放ROS,作为细胞凋亡信号;(3)线粒体受到ROS作用,内外膜间出现PT孔,PT孔可以阻断呼吸链,导致凋亡;(4)出现PT孔后,线粒体内部的细胞色素C(cyt-c),cyt-c可以激活caspase,导致凋亡。

如何检测细胞凋亡:

  1. 琼脂凝胶电泳:DNA实际上带负电,在电泳移向正极,移动速度与DNA片段的大小有关,凋亡的电泳结果有DNA条带,坏死的DNA条带是散乱的;

  2. 原位末端标记法:可以在DNA的3'末端加上标记,从而检测DNA片段;

  3. ELISA:是一种抗原抗体杂交法,通过与核小体组蛋白结合的单克隆抗体,来判断核小体的存在形态;

  4. 流式细胞仪检测:流式细胞仪可以把细胞膜的不同特性体现在对细胞的DNA可染性上,是一种新型检测方法。

拓展阅读:

李敏,林俊. 细胞凋亡途径及其机制[J]. 国际妇产科学杂志.pdf (276.05 KB)

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